Невынашивание беременности - симптомы и лечение

Все в руках Господа. Сделай добро - вернется.

Определение болезни. Причины заболевания

Невынашивание беременности — это самопроизвольное прерывание беременности на любом сроке с момента зачатия до доношенного срока (37 недель).

Потеря беременности до 22 недель — это самопроизвольный выкидыш. Если беременность прерывается при сроке более 22 недель, это уже принято считать преждевременными родами. Потеря беременности три и более раза называется привычным невынашиванием. Если погибший плод или эмбрион какое-то время бессимптомно находится в полости матки, такую беременность называют замершей. К разряду замерших беременностей относится анэмбриония, при которой в полости матки определяется пустое плодное яйцо.

Частота невынашивания составляет от 15 до 20 % от всех диагностированных беременностей. Частота прерывания в первом триместре достигает 50 %, во втором триместре составляет около 20 %, а в третьем триместре — до 30 % ^[16].

Причины заболевания

1.Генные и хромосомные аномалии эмбриона/плода:

1. Частые хромосомные нарушения:
моносомия Х (45Х) — синдром Шерешевского-Тёрнера (отсутствие у девочек одной Х-хромосомы);
трисомия (дополнительная хромосома) (47ХХY) – синдром Клайнфельтера (дополнительная женская половая хромосома Х в мужском кариотипе ХY);
трисомия 13 хромосомы — синдром Патау;
трисомия 16 хромосомы — спонтанный аборт;
трисомия 18 хромосомы — синдром Эдвардса;
трисомия 21 хромосомы — синдром Дауна.

2. Хромосомные перестройки:
сбой мейоза в любом периоде деления (мейоз — это процесс деления материнской клетки с полным набором хромосом, при котором образуются половые клетки (гаметы) с половинным набором хромосом);
сбой при оплодотворении — диспермия (оплодотворение двумя и более сперматозоидами) с образованием полиплоидного зародыша;
сбой во время первых митотических делений оплодотворённой яйцеклетки (митоз — это процесс деления клеток, при котором дочерние клетки имеют полный набор хромосом);
хромосомные транслокации у одного из партнёров: 1) Реципрокные транслокации — два фрагмента из двух разных хромосом отрываются и меняются местами. 2) Робертсоновские транслокации — одна хромосома соединяется с другой.

Хромосомные транслокации

2. Поздний репродуктивный возраст (35-45 лет). С возрастом частота невынашивания беременности увеличивается.

3. Социально-демографические причины: недостаточное питание, неустроенность семейной жизни, низкий социальный статус, что запускает стрессорный механизм невынашивания. В условиях стресса возникает "симптом обкрадывания" — активируется сердечно-сосудистая и дыхательная система. Происходит перераспределение кровотока в сторону более жизненно важных органов, а репродуктивная и пищеварительная система "выключаются".

4. Токсины и профессиональные вредности: ионизирующее излучение, пестициды, вдыхание вредных газов.

5. Вредные привычки.

6. Хронические заболевания матери: сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, ожирение.

7. Иммунологические нарушения:

1. Антифосфолипидный синдром — аутоиммунный процесс, при котором происходит тромбоз сосудов плацентарной площадки за счёт эндотелиальных повреждений антителами к фосфолипидам клеточных мембран. Это приводит к возникновению макро- и микротромбов с вовлечением сосудов различного калибра и локализации. К антифосфолипидным антителам относятся: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипины М и G и др. ^[12]
2. Конфликт по системе АВО (то есть разные группы крови у матери и отца) или резус-фактору, гомозиготность матери и отца по генам НLA (системы тканевой совместимости). Беременность с иммунологической позиции представляет собой аллотрансплантат (трансплантат, полученный от особи того же биологического вида), имеющий на 50 % чужеродные материнскому микроорганизму антигены отцовского происхождения. При этом нормальное течение беременности обеспечивается множеством защитных факторов, связанных с особенностями иммунологических реакций материнского организма ^[12].

8. Инфекции у матери во время беременности (бактериальные и вирусные любой локализации). Среди вирусных инфекций матери наиболее часто встречаются вирус гриппа, краснухи, герпес, аденовирус, вирус паротита, цитомегаловирус (ЦМВ). Вирусы в большинстве случаев проникают трансплацентарно (через плаценту) и оказывают прямое повреждающее действие на плодное яйцо. Для ЦМВ и герпеса характерен восходящий путь инфицирования.

Определённую роль в невынашивании играют некоторые болезни:

• латентно (скрыто) протекающая инфекция, такая как токсоплазмоз, листериоз и др.;
• хронические экстрагенитальные (негинекологические) заболевания: хронический тонзиллит, пиелонрефрит и др.;
• урогенитальная инфекция.

Токсоплазмоз

У беременных кольпиты диагностируются в 55-65 % случаев. При этом преобладают заболевания микоплазменной (25 %), хламидийной (15-20 %) или кандидозной этиологии (11-15 %) ^[2]. Особенностью возбудителей генитальных инфекций являются их частые ассоциации, т. е. сочетание нескольких инфекций.

Бактериальная инфекция из влагалища может распространяться и на мочевую систему, приводя к развитию бессимптомной бактериурии (наличия бактерий в моче). У женщин с невынашиванием беременности часто выявляется бессимптомная бактериурия, осложнённая преждевременными родами (15-20 %), внутриутробным инфицированием плода, фетоплацентарной недостаточностью, задержкой роста плода, увеличением показателей перинатальной заболеваемости и смертности ^[2].

9. Приём лекарственных препаратов с токсическим действием, таких как итраконазол (используется для лечения грибковых заболеваний), метотрексат (противоопухолевый препарат), НПВС (обезболивающие средства: "Анальгин", "Нурофен", "Нимесулид", "Найз" и др.) — они нарушают процессы имплантации за счёт угнетения синтеза простагландинов. Токсическое действие также оказывают ретиноиды (тератогены), пароксетин и венфлаксин (антидепрессанты с сильным противотревожным действием) ^[13].

10. Нарушение строения матки.

1. Врождённые аномалии матки — седловидная, двурогая матка, внутриматочная перегородка.
2. Миома матки — наиболее неблагоприятно наличие субмукозного узла.
3. Операции на шейке матки.
4. Внутриматочные синехии — сращения после выскабливаний, осложнённых воспалительным процессом в полости матки.

Врождённые аномалии матки

11. Осложнения данной беременности:

1. Преэклампсия — осложнение второй половины беременности. Проявляется в виде повышения давления и появления белка в моче. Возникает как проявление декомпенсации организма при вынашивании беременности. В основе лежит сосудистый спазм, ишемия (нарушение кровоснабжения) тканей, тромбозы, нарушение кровообращения.
2. ФПН — фетоплацентарная недостаточность — нарушение функции плаценты, возникающее под воздействием определённых факторов. По сути, недостаточность — это нарушение кровообращения в системе мать-плацента-плод.
3. Многоводие.
4. Пногоплодие.
5. Предлежание плаценты ^[10].

Симптомы невынашивание беременности

Заподозрить неладное можно при появлении тянущих болей внизу живота на фоне задержки менструации. Как правило, женщина знает о наличии у неё беременности, что легко подтверждается тестом на беременность с мочой, данными УЗИ. В дальнейшем эти боли усиливаются, принимают схваткообразный характер. Появляются кровянистые выделения из половых путей. Их интенсивность постепенно усиливается. Появление кровянистых выделений при беременности — показание к экстренной госпитализации!

Симптомы выкидыша
 

При угрожающем аборте (риске отхождения плодного яйца от слизистой оболочки матки) беспокоят только боли различной интенсивности внизу живота и умеренные кровянистые выделения из половых путей. При угрожающем аборте пульс и давление не меняются.

При аборте в ходу, т. е. при выкидыше, длительная боль в нижних отделах живота усиливается в динамике до интенсивной, носит схваткообразный характер. Кровянистые выделения из половых путей становятся обильными. Может отмечаться учащение пульса, при обильном кровотечении — понижение артериального давления.

При неполном/полном аборте тянущая боль в нижних отделах живота может меняться по своей интенсивности: то затихать, то усиливаться, приобретая характер схваткообразной. Кровянистые выделения из половых путей при этом всегда обильные. Матка не соответствует сроку гестации (беременности) — она уменьшена, мягковатой консистенции ^[15]. По результатам УЗИ: полость матки расширена более чем на 15 мм. Плодного яйца в ней нет. Визуализируются остатки продукта оплодотворения в полости матки.

При замершей беременности могут исчезать объективные симптомы беременности, из половых путей появляются скудные кровянистые выделения, размеры матки не соответствуют сроку гестации ^[16].

В зависимости от срока беременности, могут изливаться околоплодные воды. Их количество зависит от срока гестации ^[10]. Далее, при отсутствии квалифицированной помощи, эмбрион или плод изгоняется из полости матки.

Патогенез невынашивание беременности

Независимо от причины угрозы прерывания беременности, при невынашивании всегда развивается прогестероновая недостаточность — недостаток гормона прогестерона, сохраняющего беременность, либо снижение чувствительности матки к его действию.

Нарушается кровоток в матке, особенно в области прикрепления плодного яйца, с развитием тромбозов сосудов плаценты.

В случае инфекционной причины невынашивания ко всему вышеперечисленному добавляется повреждающее действие медиаторов воспаления.

В таких условиях плодное яйцо не может прикрепиться к матке, происходит нарушение его развития. Оно либо погибает, либо изгоняется из матки ^[12].

Классификация и стадии развития невынашивание беременности

Классификация по МКБ-10 (Международной классификации болезней 10 пересмотра):

• О03 — Самопроизвольный аборт — самопроизвольное патологическое прерывание беременности.
• О02.1 — Несостоявшийся выкидыш — состояние, при котором происходит внутриматочная гибель плода без изгнания плодного яйца из матки.
• О20.0 — Угрожающий аборт — это угроза прерывания беременности, проявляющаяся повышенным тонусом матки и/или кровянистыми выделениями из матки до 22 недель беременности.
• N 96 — Привычный выкидыш — потеря беременности три раза и более.
• О60 — Преждевременные роды — роды, наступившие при сроке от 22 до 37 полных недель и при массе плода более 500 г ^[11].

По стадиям заболевания различают:

• Угрожающий аборт — отмечаются ощущения тяжести или незначительные тянущие боли в нижних отделах живота и в области крестца. Кровянистые выделения, как правило, отсутствуют. Матка увеличена соответственно сроку задержки менструации, изменения со стороны влагалищной части шейки матки отсутствуют.
• Начавшийся самопроизвольный выкидыш — выраженность болевого симптома увеличивается, появляются кровянистые выделения из половых путей. Размеры матки соответствуют сроку беременности. Шейка матки сохранена, канал её закрыт или слегка приоткрыт.
• Аборт в ходу — появление схваткообразных болей, усиление кровянистых выделений. Шейка матки укорочена, цервикальный канал раскрыт. Аборт в ходу может завершиться неполным абортом, когда плодное яйцо частично изгоняется из полости. А в матке задерживаются плодные оболочки, хориальная ткань, плацента.
• Несостоявшийся самопроизвольный выкидыш (замершая беременность) — после гибели плодного яйца сократительная активность матки отсутствует, погибшее плодное яйцо не изгоняется из матки, а подвергается вторичным изменениям (аутолиз, мумификация, резорбция околоплодных вод).
• При истмико-цервикальной недостаточности (неспособности мускулатуры шейки матки удержать плод и его оболочки) прерывание беременности чаще всего начинается с преждевременного излития околоплодных вод (вследствие инфицирования и нарушения целостности плодных оболочек). Выкидыш происходит достаточно быстро и малоболезненно.
• Преждевременные роды — начинаются с повышения тонуса миометрия, тупых болей внизу живота, которые потом перерастают в схваткообразные. Прогрессирует сглаживание шейки матки и раскрытие маточного зева ^[11].

Угрожающий аборт и самопроизвольный выкидыш

Заболевание не всегда проходит все стадии. Оно может остановиться на одной из них при своевременно начатом лечении или когда фактор, спровоцировавший угрозу, не столь сильный.

Осложнения невынашивание беременности

Невынашивание беременности — достаточно тяжёлая многофакторная патология. Поэтому непросто предсказать исход последующих беременностей. Прежде всего среди осложнений можно отметить выраженный депрессивный синдром у женщины, потерявшей желанную беременность. Особенно тяжёлое психоэмоциональное состояние у пациенток, страдающих привычным невынашиванием беременности.

Если произошёл внебольничный самопроизвольный выкидыш, а последующее наблюдение и лечение не осуществлялось, у женщины могут начаться воспалительные заболевания органов малого таза, так как остатки плодного яйца являются прекрасной питательной средой для микроорганизмов.

Осложнением прервавшейся беременности можно считать и формирование истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН). Это анатомический или функциональный дефект циркулярной мускулатуры шейки матки, приводящий в дальнейшем к открытию шейки матки, пролабированию плодного яйца (выпячиванию в шейку матки) и привычной потере беременности.

Истмико-цервикальная недостаточность

В случае замершей беременности, когда плод погибает и находится внутри матки длительное время (свыше 4-6 недель), особенно во 2-м триместре — может возникнуть кровотечение, обусловленное развитием ДВС-синдрома (диссеминированного внутрисосудистого свёртывания) — это состояние, характеризующееся нарушениями в системе свёртывания крови. При этом в зависимости от стадии ДВС-синдрома происходит образование множественных тромбов в сосудах различных органов, либо возникает кровотечение.

Беременная, в анамнезе которой было невынашивание беременности, относится к группе высокого риска по преждевременным родам ^[10].

Угроза для жизни женщины при невынашивании беременности существует только в случае массивного кровотечения и геморрагического шока (критического состояния, вызванного острой быстрой однократной потерей крови) либо в случае инфекционных осложнений. Когда происходит инфицирование остатков плодного яйца, возможно развитие воспалительных заболеваний органов малого таза, таких как эндометрит (воспаление матки), параметрит (воспаление околоматочной клетчатки), перитонит (воспаление брюшины), осложнившихся заражением крови (сепсисом) и инфекционно-токсическим шоком.

Диагностика невынашивание беременности

Этапы обследования

1. Анамнез — сбор сведений. К группам риска по преждевременным родам относятся:
женщины с преждевременными родами в анамнезе при отсутствии симптомов;
женщины, имеющие укорочение шейки матки менее 25 мм, выявляется при трансвагинальном обследовании;
женщины, имеющие преждевременные роды в анамнезе, потерявшие 2 и более беременности;
беременные, у которых на ранних сроках была угроза прерывания беременности, кровянистые выделения и ретрохориальная гематома ^[13][14][15].

2. Объективное обследование — производится осмотр, измеряется вес, рост.
3. Гинекологический осмотр, мазок на флору, мазок на цитологию, кольпоскопия.
4. УЗИ органов малого таза. При беременности об угрозе потери свидетельствует: укорочение шейки матки до 25 мм и менее по данным трансвагинальной цервикометрии в сроке 17-24 недели. Длина шейки матки чётко взаимосвязана с риском преждевременных родов, это один из прогностических признаков преждевременных родов. Трансвагинальное ультразвуковое измерение длины шейки матки — необходимый стандарт в группах риска по невынашиванию.
   Трансвагинальное УЗИ
   
5. Обследование на инфекции (заболевания, передающиеся половым путём, TORCH-инфекции, ВИЧ, гепатит В и С, сифилис).
6. Гормональный скрининг:
на 2-5 день менструального цикла при регулярном цикле или при отсутствии менструаций в любой день утром натощак;
определяется пролактин, ФСГ (фолликулостимулирующий гормон), ЛГ (лютеинизирующий гормон), ТТГ (тиреотропный гормон), эстрадиол, свободный тестостерон, ДГА-сульфат, кортизол.

7. УЗИ молочных желёз.
8. УЗИ щитовидной железы и надпочечников ^[9].

По показаниям: гистеросальпингография, гистероскопия, лапароскопия, КТ или МРТ черепа и турецкого седла, спиральная КТ малого таза / МРТ.

Обследование мужчины:

1. Консультация андролога — мужского врача, который специализируется на заболеваниях мочеполовой системы мужчин. Зачастую невынашивание связано с мужским фактором в виде хронических воспалительных заболеваний мочеполовой системы мужчины, носительства ЗППП, отклонений в спермограмме.
2. Спермограмма + MAR-тест. MAR-тест — исследование, направленное на выявление антиспермальных антител классов IgG и IgA для диагностики иммунологических причин бесплодия у мужчин. MAR-тест показывает отношение (процент) нормальных активно-подвижных сперматозоидов, покрытых антиспермальными антителами, к общему количеству сперматозоидов с теми же характеристиками. Также позволяет оценить процент выключенных из оплодотворения сперматозоидов. Положительный MAR-тест является условным критерием иммунологического бесплодия у мужчин (более 50 %). Важно помнить правила сдачи спермограммы: за 3-5 дней не пить алкогольные напитки, воздержаться от полового акта, не посещать сауны и бани ^[14].
3. Инфекционный скрининг.

Лечение невынашивание беременности

Терапия угрозы прерывания

Патогенетическая терапия при невынашивании беременности эндокринного генеза включает в себя приём препаратов прогестерона как минимум до 12 недель.

Если среди причин невынашивания был выявлен гипотиреоз (недостаточная работа щитовидной железы), то лечение осуществляется совместно с эндокринологом. В этом случае необходимо всю беременность принимать гормоны щитовидной железы, такие как Л-Тироксин, "Эутирокс".

Если причиной невынашивания послужила инфекция, то проводится антибактериальная терапия с учётом выделенной флоры.

При проблемах в системе гемостаза назначаются антикоагулянты, угнетающие активность свёртывающей системы крови ("Фраксипарин", "Клексан") с момента зачатия и до родов. Антиагреганты, препятствующие тромбообразованию ("Курантил"), витамины группы В, метафолин (активная форма фолиевой кислоты) ^[12].

При иммунологическом факторе в некоторых медицинских учреждениях используется лимфоцитотерапия (ЛИТ) — введение женщине лимфоцитов партнёра ^[3].

В условиях стационара для лечения угрозы прерывания беременности применяют спазмолитики ("Но-шпа", дротаверин, папаверин), блокаторы кальциевых каналов, раствор магнезии внутривенно.

При ИЦН, когда происходит укорочение шейки матки меньше 25 мм и/или открытие цервикального канала 10 мм, до 23 недель накладывается шов на шейку матки, либо при сроке больше 23 недель используют акушерский пессарий ^[14]. Параллельно производится контроль бактериологического отделяемого влагалища, обязательна прогестероновая поддержка.

Если сохранить беременность в медицинском учреждении уже не представляется возможным, производят лечебно-диагностическое выскабливание полости матки и удаление остатков плодного яйца либо плаценты ^[13].

Диагностическое выскабливание полости матки

В дальнейшем обязательным является профилактическое применение антибиотиков. Всем резус-отрицательным женщинам, у которых нет антирезус антител, вводят анти-D иммуноглобулин ^[16].

Для профилактики невынашивания при угрозе обязательно нужно принимать витамины и микроэлементы. Они улучшают качество ооцитов (половых клеток), участвующих в оплодотворении, способствуют правильной закладке органов у эмбриона, в частности формированию нервной трубки, способствуют гармоничному развитию плода и плаценты, являются компонентами для синтеза гормонов, сохраняющих беременность.

• Фолаты за 3 месяца до беременности + первые 12 недель — 400-800 мкг/сут.
• Препараты йода — 250 мкг/сут за 3 месяца до беременности + в течение всего периода гестации.

Желательно:

• Витамин Д: за 3 месяца до беременности 600-800 МЕ/сут и 800-1200 МЕ/сут во время беременности.
• ПНЖК — 200-300 мг/сут (препараты Омега3).

Очень важен комплексный подход в ведении тяжёлых пациенток, поскольку большинство их них требуют участия смежных специалистов ^[13].

Прогноз. Профилактика

Женщин с преждевременными родами, самопроизвольными выкидышами, замершими беременностями, а также с угрозой прерывания и кровянистыми выделениями при данной беременности следует выделять в группу высокого риска по невынашиванию для своевременного назначения вагинального прогестерона. Прогестерон назначается с ранних сроков беременности либо с момента угрозы прерывания беременности ^[9]. Применение прогестерона показано и для поддержки лютеиновой фазы после ЭКО. Способ введения прогестерона не имеет значения.

Судить о благоприятном развитии беременности можно по показателям ХГЧ и прогестерона. До 6-7 недель беременности уровень ХГЧ должен увеличиваться в 2 раза каждые 1,5-2 дня. Если уровень ХГЧ маленький или он понижается, значит беременность не прогрессирует.

При ультразвуковом исследовании вагинальным датчиком плодное яйцо в норме должно визуализироваться при сроке 4 недели. Диаметр плодного яйца при этом составляет 3-5 мм, что соответствует показателям ХГЧ 1500-2000 ЕД/л. При расхождении с данными критериями прогноз по развитию беременности сомнительный.

Уровень прогестерона косвенным образом также может быть предиктором исхода беременности:

• > 60 нмоль/л — свидетельствует о нормальном течении беременности;
• < 25 нмоль/л — предвещает неблагоприятный исход беременности ^[13].

Профилактика невынашивания беременности включает в себя:

• профилактику воспалительных заболеваний малого таза, санацию очагов хронического воспаления;
• нормализацию биоценоза влагалища;
• отказ от вредных привычек;
• ЗОЖ;
• контроль массы тела;
• обследование и лечение общесоматической патологии, коррекцию гормональных нарушений;
• предотвращение абортов;
• планирование беременности;
• обследование на заболевания, передающиеся половым путём, и своевременное их лечение;
• диагностику и лечение TORCH-инфекций при их наличии;
• предотвращение большого количества половых партнёров.

Неспецифическая прегравидарная подготовка пациента (подготовка перед беременностью):

• психологическая помощь пациентке, которая перенесла аборт;
• антистрессовая терапия;
• нормализация режима труда и отдыха, рациона питания (рекомендуется за 3 месяца до предполагаемого зачатия назначить женщине приём фолиевой кислоты 400 мкг в день);
• отказ от вредных привычек;
• медико-генетическое консультирование женщин с привычным невынашиванием.

Если причина привычного невынашивания анатомическая, показано хирургическое лечение: устранение внутриматочной перегородки, синехий, миоматозных узлов, полипов эндометрия. После устранения анатомических причин невынашивания пациентке назначается комбинированный эстрогенно-гестагенный препарат на срок не менее трёх месяцев.

После третьего самопроизвольного прерывания беременности (привычный выкидыш) при исключении генетических и анатомических причин невынашивания женщину необходимо обследовать на возможную коагулопатию (изучение семейного анамнеза, определение волчаночного антикоагулянта и антикардиолипиновых антител, Д-димер, антитромбин 3, гомоцистеин, фолиевая кислота, антиспермальные антитела) ^[7].

Проведение патогенетически обоснованной предгравидарной подготовки способствует существенному снижению гестационных осложнений в 6-8 раз, общей частоты неблагоприятных исходов беременности в 4 раза, самопроизвольных выкидышей в 4,5 раза ^[8].

Список литературы

1. Brown R., Gagnon R.,Delisle M.F. Cervical insufficiency and cervical cerclage // J Obstet Gynaecol Can. — 2013; 35(12): 1115-1127.ссылка
2. Козлова В.Н. Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. — М., 2007.
3. Лекарственное обеспечение клинических протоколов. Акушерство и гинекология / под ред. В.Е. Радзинского. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019 — 288 с.
4. Манухин И.Б., Доброхотова Ю.Э., Кулешов В.М. Лечение угрожающего выкидыша препаратами микронизированного прогестерона и дидрогестерона: Результаты многоцентрового открытого проспективного сравнительного неинтервенционного исследования // Проблемы репродукции. — 2018. — №24 (3). — С. 34–42.
5.  Материалы выступления Питера Плато (Бельгия): Тезисы IX Общероссийского семинара "Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии", 10-13 сентября 2016, Сочи. — М.: Status praesens profmedia, 2016. - 94, [1] с.
6.  Беременность ранних сроков. От прегравидарной подготовки к здоровой гестации / под ред. В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадова. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Status Praesens, 2018 — 800 с.
7.  Ходжаева З.С., Дембовская С.В., Доброхотова Ю.Э. и др. Медикаментозная профилактика преждевременных родов: Результаты международного многоцентрового открытого исследования МИСТЕРИ // Акушерство и гинекология. — 2016 — №8. — С. 37-43.
8. В.М. Сидельникова Привычная потеря беременности. — М.: Триада-Х, 2005 — 304 с.
9. Истмико- цервикальная недостаточность: Клинические рекомендации: Письмо министерства здравоохранения РФ от 28.12.2018г № 15-4/10/2-7991.
10.  Клинические рекомендации «Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения»: Письмо Министерства здравоохранения РФ от 07.06.2016г № 15 -4 /10/2- 3482.
11. Винокурова Е.А. Башмакова Н.В. Профилактика преждевременных родов прогестинами у женщин с преждевременными родами в анамнезе // Акушерство и гинекология. — 2016. — № 3. — С. 92-97.
12. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М. и др. Антифосфолипидный синдром — иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии. — М., 2015.
13. Гродницкая Е.Э. Эндокринные аспекты невынашивания беременности // ОМК. — 2019.
14.  Сидельникова В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии / В.М. Сидельникова. — 2-е изд. — М.: МЕДпресс-информ. 2009. — 352 с.
15.  Клинический протокол диагностики и лечения «Невынашивание беременности» №15. — 2016.
16.  Сидельникова В.М. Невынашивание беременности: рук-во для практ. врачей / В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих. — М.: МИА, 2010 — 536 с.